中核集团全力研制新型冠状病毒检测试剂

自疫情爆发以来，临床上急需新冠病毒检测试剂用以辅助临床诊断。疫情当前，中核集团中国同辐旗下北京北方生物技术研究所有限公司积极开展新冠病毒检测试剂研制，多种方式取得进展。

其中，中国同辐体外诊断技术研发中心（依托北方所成立）迅速立项，全力推进研制新冠病毒快速检测试剂（酶促聚多巴胺荧光免疫层析法），目前正在积极申报国家专项，用于新型冠状病毒感染疑似患者排查和无症状感染者筛查，为新冠病毒肺炎临床诊疗提供有效辅助诊断手段。

此外，北方所下属企业上海优晶生物科技有限公司研发出专门针对国际市场的新型冠状病毒（SARS-CoV-2）IgM单检卡与IgG/IgM双检卡抗体检测试剂盒（胶体金法）。该两款检测产品拟进入欧盟市场。

北方所是中核集团旗下中国同辐的子公司，是国内最大的放射免疫分析和免疫放射分析药盒研发、生产和销售的国家级高新技术企业。

核酸检测是体外诊断技术的一种，也是新冠病毒肺炎临床诊断方法之一。最近两个月，该名词常见诸报端。尽管耳熟能详，但其技术内涵与发展情况并不为公众所了解。体外诊断技术是什么？它应用了哪些原理？未来又将有何发展？为了拉近它与公众之间的距离，记者专访了中国同辐免疫诊断首席专家、新冠病毒快速检测项目负责人段学军博士和研发中心副主任李玉彬。

何为体外诊断

记者：针对新冠病毒肺炎疫情，研发中心目前在研究哪些体外诊断技术？它们在方法上有何异同？

李玉彬：目前研发中心正在开展对新冠病毒抗原和抗体的定量检测试剂盒研制。

我们经常听到的核酸检测属于分子诊断范畴，它的方法学是实时荧光定量PCR技术来检测新冠病毒的RNA分子，抗原和抗体的检测则是对蛋白质进行检测。新冠病毒本身有多种结构蛋白，而人体免疫系统会在新冠病毒入侵后通过激活B细胞来分泌抗体（免疫球蛋白）。对它们进行检测，可以判断人体是否感染新冠病毒和对感染情况进行辅助分期。

记：请问研发中心开发的检测试剂盒与医院的CT诊断相比有何优势？

李：人感染新冠病毒分为三个阶段，即病毒感染人、人体免疫系统反应产生抗体、肺部出现实质性病变。临床上，只有当肺部发生病理实质性病变后，CT才能看出病人肺部的病理异常。所以CT在早期诊断方面是有一定的局限性的，或者说，它的诊断窗口期是有点滞后的。从整个治疗的角度来讲，如果在病毒感染到人，但还没有产生明显的机体反应或病理症状的时候就检测到病毒的存在，有助于早发现早治疗。而且有些人感染以后没有出现症状，但是他有传染能力。

体外诊断技术是使检测窗口期提前的一种检测手段，它是一种临床的辅助判断。目前，国家药监局已经批准免疫诊断类新冠病毒抗体检测产品，但尚未批准用于新冠病毒抗原检测的诊断试剂。若想获得批准，需要先完成实验室研究、分析性能评估、试生产，然后进行第三方的注册检测，再进行临床试验的确认，才能申报国家药监局进行技术审评和行政审批。我们在开展抗体检测工作的同时正在进行抗原检测的研究。

记：如何用通俗易懂的话来描述新冠病毒快速测定试剂盒的技术原理？

段学军：大自然中有一些贻贝、藤壶这类的贝壳生物，它们会将自己粘在岩石表面，使自己固定不脱落。尤其是像藤壶，它会在海上航行的船只底下积累很多，非常不容易清除。通过科学研究，我们得知这些生物是利用了它们体内的多巴胺分子，通过氧化聚合作用形成网状的聚合蛋白。这种蛋白能够帮助他们粘合在一块，其中的关键点是形成的网状聚合作用。

在这里我们进一步研究发现过氧化物酶能催化加速这个聚合过程，通过过氧化物酶标记生物大分子与量子点试剂，和多巴胺聚合反应，会形成一种富集量子点发光基团的产物。比如说一个抗原分子被识别了，那么它会放大召集几百个或者是几千个量子点的分子一起，然后发信号出来。通过这种手段，可以提高荧光信号，从而提高检测的灵敏度，把整个的报告时间缩短到30分钟以内。

记：这种技术听描述更像是生物技术，那么它与核技术存在关系吗？

段：从大范围来讲属于生物技术，但从小范围细分的话，也属于核技术利用这一块。为什么说它也属于核技术利用呢？因为它在整个产品的验证确认和产品设计开发过程中需要碘125标记的放免药盒去做对比分析。换句话说，免疫检测一开始利用的就是核技术，放射性碘125标记的免疫检测技术是以核技术为基础发展出来的，其中也结合了单克隆抗体技术。但它的平台和历史，还有发展过程，从整体上看，可以认为是属于核技术应用的一个延伸。早期检测是这项技术比较重要的一个临床意义，在对检测灵敏度要求较高的领域，如心肌蛋白检测、脑卒中检测中，它都有较好的应用。

记：体外检测领域目前整体发展情况如何？有何发展瓶颈？

李：在整个健康产业，包括医药行业、医药制造业、服务业，特别是在里边最细分领域的医疗器械行业，是当前增长最快的领域。从中国医疗器械行业协会出具的《2019年医疗器械行业发展报告》来看，2019年中国整个医疗器械行业的复合增长率大概在18%左右，这是一个很高的数据。体外检测属于医疗器械领域的一部分，它又可以细分为很多方面。以北方所为例，目前拥有的技术平台有放免、化学发光、胶体等，产品系列大概包括肿瘤、心血管、高血压、传染病、糖尿病、激素等，种类很多。

目前行业发展最大的问题是生物原材料自主化程度不足。国内在诊断产品开发方面采用的一些关键的核心原料，包括一些酶在内，大概有80%～90%的市场份额只能依靠进口，这是一个卡脖子的问题，急需得到解决。北方所当下也在对生物原材料展开研究，已经开发出了一些单克隆抗体供自己单位使用。我们有一个专门的生物原材料开发平台，正在加大投入。

项目进展情况如何

记：新冠病毒抗体检测研究进展方面，研发中心计划的时间节点是怎样的？当下进展情况如何？

李：我们计划一个月之内完成小样试制，两个月之内完成设计验证和性能评估，三个月内完成注册检验和临床试验，四个月内完成产品注册申报。目前已经完成原材料筛选和酶促聚多巴胺方法学适用性验证，正在进行小样试制，随后将开展产品分析性能评估工作。

记：在上面提到的流程中，重点工作和难点工作分别是什么？

李：重点工作方面，首先要优化标记技术，提升产品灵敏度。当产品问世后，我们收到的临床检查血样来源可能十分广泛，会来自不同种族、不同区域、不同年龄的人，既包括健康人，也包括病理状态的患者。这对我们的产品提出了挑战。此外，我们还希望这一技术可以适用于多种样本，比如血清、血浆、全血、脑脊液以及其他的体液，因此在核心标记技术这一块需要反复优化，最终形成一个通用的实用技术。这一点我们需要反复去摸索。其次是产品的稳定性。产品在生产完成以后，要经过产品检验、入库以及发货的物流环节，才能交到医院的科室。整个过程都涉及到产品的稳定性问题，我们要确保产品质量性能不衰减。这一块的研究也是我们重点关注的。

难点方面，一个是注册检验。产品上市之前，要对中国食品药品检定研究院给出的质控盘进行测试，以验证产品全面的质量性能。但目前定点医院对临床血液样本的管制非常严格，主要考虑到样本具有潜在的污染性，比如造成气溶胶污染，所以要控制定点医院检验科的样本流出。作为企业，去拿到这些阳性的血样是有困难的，但在进行注册检验之前，试剂盒产品又必须在我们自己的实验室内进行设计确认，然后才能去申请考核。另一个难点是临床试验。研发中心在注册检验完拿到注册检验报告之后才能到医疗机构去申请临床试验，临床试验包括协议签署、方案制定、伦理审查、试验开展、数据收集统计和临床报告的获取。目前因为管制严格，实验周期可能会比较长。

记：此次疫情期间，研发中心与高校、研究所、医疗机构以及行业内专业公司之间有哪些横向协作？

李：首先我们联合了医疗机构，包括苏州市第五人民医院、核工业总医院和天坛医院等医院。在样本获取、临床检测结果对比以及产品性能分析这些领域，我们需要他们来协助。苏州五院现在大概有将近100个临床的阳性样本，核工业总医院可以在设计确认和临床试验方面对我们进行协助，而天坛医院在开展质量控制研究，包括酶促聚合多巴胺快检系统质量控制体系、研发模式的评估等方面可以给我们提供一些协助。此外，中同蓝博作为第三方检测机构，针对前期的临床样本验证也在与我们进行协作。在抗体开发方面，我们与四川大学华西医院、吉林省人民医院、山东省省立医院（西院）、中科院生物物理所等都有长期的临床科研合作。

记：疫情过后，研发中心开发的新冠病毒抗体检测还会有后续应用吗？

李：从最近发表的一些文献上来看，新冠病毒和SARS病毒是有区别的，并且病毒本身一直在变异，后期可能会进化成一种慢性的、与人类共存的流感类疾病，就像现在的甲流、乙流一样。目前医院对呼吸道病毒的检测大概有十几项，我们考虑在新冠疫情过后，将这个产品嵌合到后期北方所开发的应用酶促聚多巴胺技术平台里边的一个呼吸道病毒的多类型联检项目里面去，把它作为一种常规的检查，使医院在面对患者时，可以尽快排查出他具体感染了哪一种病毒，从而实现对症治疗。